细胞周期是细胞生命活动的基本过程，它控制着细胞从静止期转向生长增殖期。细细胞周期蛋白依赖激酶（CDKs）和细胞周期蛋白（Cyclins）是整个细胞周期调控机制中的核心分子。细胞周期失调是人类癌症的一个共同特征，细胞周期蛋白依赖性激酶（CDKs）抑制剂对细胞周期控制起着至关重要的作用，也是一个最有前景的癌症治疗领域。细胞周期蛋白依赖性激酶属于丝氨酸/苏氨酸激酶家族成员之一，是一种由细胞周期催化激酶亚基和调节亚基组成的二聚体复合物，目前已经发现11个CDK成员。CDK调节机制依靠正向磷酸化（CDK激动激酶，CAK）和负向磷酸化（Weel，Myt1），以及相关的具有驱动细胞周期的CDK-细胞周期蛋白复合物组装成的高度互连的调节机制。

        抗肿瘤细胞周期药物治疗目前已知的机制有如下四个。

        阻滞细胞周期从G1期进入S期。cyclin-CDKs负责调节细胞周期来完成细胞的分裂。cyclin D和CDK4/6在细胞周期进程中发挥着关键的作用，可使Rb蛋白磷酸化和失活，阻滞细胞增殖周期进入S 期。特异性ATP 竞争性CDK4/6抑制剂可诱导Rb 蛋白阳性肿瘤不可逆的细胞周期G1期阻滞。选择性CDK4/6抑制剂包括ribociclib、 abemaciclib和palbociclib，阻滞细胞从G1期进入 S期，提高抗肿瘤效果。诸多的细胞周期治疗药物中，批准临床应用只有CDK4/6抑制剂 ribociclib、abemaciclib、palbociclib，阻滞细胞周期从G1期进入S期，激活抗肿瘤免疫，控制代谢功能和调节转录水平。

        调节转录水平  有丝分裂期间细胞转录保持在低水平状态，只有当丝分裂结束后转录才会重新激活。CDK9 和CDK12可调控细胞转录。细胞周期治疗领域的研究主要是寻找转录CDKs的抑制剂。

        激活抗肿瘤免疫  研究证实，CDK4/6抑制剂不仅能诱导肿瘤细胞周期阻滞，还促抗肿瘤免疫：首先，CDK4/6抑制剂激活肿瘤细胞内源性逆转录病毒成分表达，增加细胞内双链RNA水平，进而刺激产生Ⅲ 型干扰素并增加肿瘤抗原递呈；其次，CDK4/6抑制剂显著抑制调节性T细胞的增殖，促进细胞毒性T细胞对肿瘤细胞的清除。此为CDK4/6抑制剂联合肿瘤免疫治疗的理论基础。

        控制细胞代谢功能  细胞分裂需cyclin和CDKs这类关键的细胞周期调节蛋白，cyclin-CDKs复合体能够调节细胞代谢从而引起肿瘤消退。Wang等研究显示，cyclin D3- CDK6激酶可以磷酸化糖代谢通路中的两个关键酶（6-磷酸果糖激酶和丙酮酸激酶M2）并抑制其代谢活性，这直接激活糖代谢的磷酸戊糖通路和丝氨酸通路。研究提示，cyclin D3-CDK6可能成为人类肿瘤亚型的分层因子，cyclin D3-CDK6抑制剂通过调节细胞周期和细胞代谢而成为新的肿瘤治疗方法。

        CDK家族蛋白在细胞周期中调控关键的检查点，是充分被验证可用于各种疾病治疗的靶点。主要的药物发现集中在经典的ATP竞争性抑制剂，而新技术的出现也推动了非经典的CDK抑制剂的研究，如变构位点抑制剂、共价抑制剂和非ATP竞争的多肽模拟物。MMD37K是第一个非ATP 竞争性的CDK4/6抑制剂，目前正在开展临床研究。它的出现将引起非经典 的CDK抑制剂与存在的ATP竞争性CDK抑制剂的对比，推动新一代CDK抑制剂的发展。帕博西布（Palbociclib），abemaciclib和ribocicilib都是CDK4/6选择性抑制剂，目前已经被FAD批准或者上市申请阶段。这些抑制剂的成功开发被普遍认为是晚期乳腺癌治疗的突破性进展，将激发对细胞周期类靶点抑制剂的开发。未来CDK4/6抑制剂的开发，将以正在进行的临床试验结果为指导，发现最有前景、最良耐受的组合疗法，通过病人病理标记物来进一步精准治疗。CDK4/6抑制剂的成功在于找到了高选择性的分子，拥有很好的药代动力学性质。未来CDK其他亚型抑制剂的开发，仍然需要遵循这样的规则。另外，找到肿瘤敏感和高相关性的CDK亚型靶点，进行精准治疗而不是作为细胞毒类药物起效也是十分重要的。

CDK4/6

        乳腺癌为全球妇女高发的恶性肿瘤之一，每年新发病例约达138.4万，佔全部女性恶性肿瘤发病的22.9%，约45.8万患者死于乳腺癌。据统计，中国每年乳腺癌新发患者约16.9万，死亡患者约4.5万，是女性最常见的恶性肿瘤死亡原因之一。针对ER+乳腺癌，目前最受关注的是CDK4/6抑制剂，通过选择性抑制CDK4/6，恢复细胞周期控制，阻断肿瘤细胞增殖。

        针对ER阳性乳腺癌，目前最受关注的是CDK4/6抑制剂。通过选择性抑制细胞周期蛋白依赖性激酶4 和6（CDK4/6），恢复细胞周期控制，阻断肿瘤细胞增殖。

        细胞周期蛋白依赖性激酶（cyclin dependent kinases，CDKs）在细胞周期的启动和各个时期的转换调节中发挥重要作用。首次由Tim Hunt、Paul Nurse和Leland H.Hartwell发现，并因此获得了2001年的诺贝尔生理学/医学奖。CDK4/6与细胞周期蛋白D（cyclin D），可磷酸化视网膜母细胞瘤基因（Rb）继而释放转录因子E2F，促进细胞周期相关基因的转录，使细胞进入S期。CDK4/6抑制剂有效地阻滞肿瘤细胞从G1期进展到S期。在雌激素受体阳性（ER＋）乳腺癌中，CDK4/6的过度活跃非常频繁。临床前数据表明，CDK4/6 和 ER 信号双重抑制具有协同作用，并能够抑制G1期ER+乳腺癌细胞的生长。

         目前已通过FDA批准上市的CDK4/6抑制剂主要有辉瑞的帕博西尼（palbociclib），诺华的瑞博西尼（ribociclib）和礼来的玻玛西尼（abemaciclib），三种抑制剂均倍批准用于晚期乳腺癌的临床一线治疗，为乳腺癌患者的总生存期延长带来了新的治疗选择。

CDK7和CDK9

        丝氨酸/苏氨酸激酶参与细胞周期控制和RNA聚合酶II介导的RNA转录。细胞周期蛋白依赖性激酶(CDK)通过结合细胞周期蛋白而激活，并介导细胞周期的进展。CDK7是CDK激活激酶(CAK)复合物的催化亚基。CAK通过苏氨酸磷酸化可以激活细胞周期蛋白相关激酶CDK1、CDK2、CDK4和CDK6，从而调节细胞周期进展。在哺乳动物细胞，CDK7/cyclin H组成的CAK复合物复合到基础转录因子TFIIH，再通过丝氨酸磷酸化RNA聚合酶II大亚基(POLR2A)的重复C-末端结构域激活RNA聚合酶II，调节转录启动和延伸；CDK9/CyclinT1 (or T2)是正转录延伸因子b(P-TEFb)复合物亚基的一部分，通过磷酸化RNA聚合酶II亚基丝氨酸的羧基末端结构域(CTD)，激活RNA聚合酶II启动基因转录延伸的调节，也展现出核糖核酸聚合酶的碳端结构域的调控活性。同时，CDK9又处于与肿瘤密切相关的抗凋亡蛋白Bcl-2、Mcl-1、XIAP细胞周期调节蛋白和有丝分裂调节激酶等关键分子的上游，通过调节CDK9可以直接或间接的对其进行调节，比如：在CLL中，可通过抑制CDK9的活性达到下调Bcl-2家族的关键蛋白而达到治疗作用。此外，有文献报道CDK7/cyclin H和CDK9/cyclin T复合物也显示能够抑制HIV和HSV病毒的RNA的复制，因此在抗病毒领域也会有一定的应用前途。

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        针对于CDKs一系列的研发靶点，我司应用ADP-Glo检测方法和LANCA检测方法共开发了以下靶点检测assay，灵活性的检测方案适用于客户不同通量的化合物检测。